| 科学家们首次通过改变噬菌体的基因结构来帮助一位重病女孩从致命感染中恢复。
2017年10月，Graham Hatfull收到一封从大西洋彼岸寄来的紧急电子邮件。他的一位名叫James Soothill的微生物学家同事正拼命寻找办法来帮助伦敦Great Ormond Street医院的两名患者。
这对年轻人，一个女孩和一个男孩，患有囊性纤维化疾病（cystic fibrosis），这是一种肺部无法清除粘液或致病细菌的遗传疾病。结果他俩近期都接受了双肺移植。手术进行得很顺利，但不久，在其幼小身体内酝酿已久的感染从伤口缝合处爆发。
正如Soothill在他的信息中所说，菌株正扩散到他们的皮肤和组织中，医院的所有抗生素都对它无可奈何。
由于没有更多药物可供尝试，他们接受了保守治疗方案。但Hatfull的冻库里或许有一种神奇的东西能给他们带来好运。
自上世纪90年代末以来，匹兹堡大学这位微生物学家招募学生帮他从世界各地收集世界上数量最大的噬菌体病毒，这些病毒仅以细菌为食。存放在零下80摄氏度的这1.5万种病毒中，或许有一两种噬菌体能打败细菌对这两名英国患者生命的进攻。
最后发现有四种。到一月份，Hatfull团队已经发现一种噬菌体能攻击男孩身上的菌株。但他们太迟了，他在那个月初就死于感染。
不过，这名女孩从6月起就一直在接受来自Hatfull实验室的三种噬菌体的鸡尾酒疗法，其中包括两种经过基因改造的噬菌体，以便更好地攻击其身上的细菌。
虽然还在康复，但她的皮肤损伤大部分已经消失，肝脏和肺也从器官衰竭的边缘恢复过来。她也恢复了正常孩子的状态，比如把搞笑的猫咪照片发到facebook上，或者烤纸杯蛋糕。
今天发表在《自然医学》杂志上的这一重大干预的结果，代表了人类首次在病人身上使用经过基因改造的噬菌体。
这一成功给了人们希望：新兴的合成生物学领域可能会重新启动已有100年历史的苏联噬菌体治疗科学，为医生们提供一种对抗超级细菌的强有力的新武器。
Hatfull说：“起初我们只是兴奋于能在我们的噬菌体上再试验两种菌株。”
但随着研究团队在噬菌体库里深入搜寻喜食脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）的病毒掠食者的行动有了重大线索，这项研究令实验室里的年轻研究伙伴们非常着迷。
“但凡有任何蛛丝马迹，他们便不知疲倦地工作，以便将它从假设变成具体东西，装进容器里运到伦敦。”
匹兹堡大学的研究人员发现三种噬菌体能成功侵入女性病人身上的M. abcessus菌株：Muddy、ZoeJ和BPs。（因为Hatfull噬菌体库里的样本大部分都是由本科生研究志愿者收集的，所以这些名字可能会变得很有趣：Chickennougget、Tgiphriday和IAMGroot是最新增加的。）
但2010年由南非德班一名学生从腐烂的茄子下面刮下来的Muddy，是唯一一种具有所谓溶菌性生命周期的噬菌体。它劫持了细菌的系统，将其自身复制成数百万份，最终使细菌细胞爆裂而死。
另一方面，ZoeJ和BPs或许能进入细菌体内，可一旦到了那里，它们就蜷缩在其DNA里休眠了。
正如《完美的掠食者》（The Perfect Predator）一书的合著者Steffaine Strathdee所说，为了让它们对病人发挥作用，Hatfull团队需要将其“打盹”按钮切换到“噬菌体狂暴”模式。
利用其实验室首创的一种基因工程，Hatfull的研究小组移除了阻遏ZoeJ和BPs这两种噬菌体到达病毒世界的抑制基因。随着这段DNA的消失，这两种噬菌体现在也可以将细菌炸裂了。
由于科学家没有添加任何基因，只是删除了一些基因，噬菌体不受欧盟转基因治疗规定的约束。尽管如此，该团队仍然面临着监管障碍，包括获得许可采用未经批准的噬菌体实验疗法。但到了6月，该医院已经得到混合药物并准备好剂量，开始通过输液的方式滴入病人的手臂。
虽然她的康复可以说令人惊异，但Hatfull随即指出，这种治疗并不具有普遍性。这些噬菌体是专为一种M.abcessus单一菌株量身定制的，它们在这种细菌感染的大多数其他病例中不起作用。
“噬菌体是一把双刃剑，”他说。“它们巨大的特异性给了你安全性，它们不会碰人类细胞或其他微生物群。但它们太独特了，以至于你最终得到是一种不能应用于其他患者的个性化药物。”
尽管如此，随着全球抗生素耐药性危机的加剧，作为一种潜在的解决方案，基因改造噬菌体获得越来越多的商业投资兴趣。
一月份，强生公司与Locus Biosciences公司达成一项价值8.18亿美元以上的协议，开发Crispr噬菌体来治疗肺部感染。这家初创公司加入了美国和欧洲其他九家公司的行列，目前正致力于开发噬菌体疗法。
囊性纤维化基金会（Cystic Fibrosis Foundation）近期投入1亿美元，用以更好地检测、预防和治疗由于抗生素升级而产生耐药性的慢性肺部感染。作为这一举措的一部分，该组织说它正在对噬菌体疗法的安全性和有效性进行研究。
CFF临床研究高级主管J.P.Clancy说：“我们特别感兴趣的这类方法，是打算走一条把实现监管目标包括在内的道路，以便最终在罕见情况和条件之外获得新的治疗方法。”
这类严格试验将很快开始。美国第一个噬菌体转化研究中心于去年在加州大学圣地亚哥分校启动，目前正在计划开展两个临床试验，其中一个用于囊性纤维化患者。
它将招募30名患者，可能从今年晚些时候开始，并测试德克萨斯州Walter Reed陆军研究院分离出的抗假单胞菌（Pseudomonas-fighting）噬菌体。
假单胞菌（Pseudomonas）
在美国过敏和感染性疾病研究院（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）的支持下，该试验的目标是找出最佳给药策略，从而将该疗法的任何潜在负面影响最小化。
“这和我们80年来用来评估抗生素的方法如出一辙，”领导UCSD研究的Robert Chip Schooley说，他还担任着Hatfull研究小组的顾问。
除了与抗生素不同之外，噬菌体疗法不仅仅是一种新型药物，Schooley说。“这是一种全新的方法，为治疗具有多药耐药性的超级细菌打开了大门。有了噬菌体，我们就真的回到了未来。”
自费利克斯·德赫雷尔（Felix d’ Herelle）于1919年在巴斯德研究所（Pasteur Institute）第一次用他从士兵粪便中分离出来的噬菌体治疗巴黎学童以来，科学已经取得了长足的进步。
但据估计有万亿数量级的噬菌体从未收录在Hatfull噬菌体库这类资料库中，它们在土壤、水和空气中跟踪它们的细菌猎物，所以还有很多东西尚待了解。
本文由“放牛班的秘密花园”编译自《连线》
作者：Megan Molteni, 译者：Sail2008
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